Опыт применения ванкомицина у пациентов с язвенным колитом в сочетании с первичным склерозирующим холангитом

05.05.2025

Согласно различным популяционным данным, у 2-14% пациентов с язвенным колитом (ЯК) развивается первичный склерозирующий холангит (ПСХ), при этом у 80-90% пациентов с изначально выявленным ПСХ развивается ЯК. Этиология данных заболеваний все еще остается неизвестной, однако их взаимосвязь породила несколько гипотез в отношении их общего патогенеза, общим звеном в которых является нарушение состава кишечной микробиоты. Тем не менее, возникающие вопросы о способах коррекции нарушений микробного состава у таких пациентов на сегодняшний день все еще остаются без ответа.

Недавно было проведено исследование дизайна «случай-контроль», в котором оценивалось влияние ванкомицина на состав кишечной микробиоты пациентов с сочетанием ЯК и ПСХ, а также клинические исходы применения данного препарата.

В исследовании приняли участие 15 пациентов с ПСХ и активным ЯК (средний уровень фекального кальпротектина составил 459 мкг/г, средний балл выраженности ЯК по шкале Мейо – 5 баллов), которым назначался ванкомицин 125 мг 4 раза в день в течение 4 недель, при этом лечение основных заболеваний проводилось в соответствии с принятыми схемами. У всех испытуемых до начала терапии, на 2-й и 4-й неделях лечения, а также через 4 недели после отмены ванкомицина оценивались уровни следующих показателей:

• АЛТ, общий билирубин и щелочная фосфатаза в сыворотке крови,
• короткоцепочечные жирные кислоты и желчные кислоты в кале (с помощью хроматографии-масс-спектрометрии),
• фекальный кальпротектин
• состав кишечной микробиоты в образцах кала (с помощью метагеномного секвенирования)

Также пациентам проводилась колоноскопия с биопсией слизистой оболочки и последующим анализом микробиома (с помощью секвенирования 16SРНК) и РНК человека (секвенирование рибосомальной РНК) в биоптатах до и после лечения ванкомицином.

Результаты наблюдения показали следующую динамику оцениваемых показателей:

• Клиническая ремиссия ЯК была достигнута у 12 из 15 пациентов к 4-й неделе. На фоне лечения уровень выраженности воспаления толстой кишки по данным колоноскопии снизился с 5 баллов по шкале Мейо на исходном этапе до 1 балла на 4-й неделе, однако повысился до 2 баллов на 8-й неделе.
  
• Уровни АЛТ, щелочной фосфатазы и фекального кальпротектина снизились на 4-й неделе, однако повысились к 8 неделе. Примечательно, что уровень данных маркеров на 8-й неделе оказался ниже, чем до начала лечения.
• На 2-й и 4-й неделях лечения было обнаружено повышение уровня первичных и снижение уровня вторичных желчных кислот (особенно дезоксихолиевой и литохолиевой). Через 4 недели после отмены ванкомицина соотношение кислот восстановилось до исходных значений.
• На 2-й и 4-й неделях выявлялось снижение уровня бутирата в кале, который восстановился до исходного уровня через 4 недели после отмены препарата.
• Альфа-разнообразие (индекс Шеннона) состава кишечной микробиоты испытуемых снизился на фоне лечения ванкомицином (особенно на 2-й и 4-й неделях). На 8-й неделе индекс разнообразия увеличился, однако оставался ниже исходного значения.
• На 4-й неделе лечения в образцах кала наблюдалось значительное снижение числа представителей кишечной микробиоты, способных синтезировать короткоцепочечные жирные кислоты и вторичные желчные кислоты (включая Faecalibacterium prausnitzii, Anaerostipes hadrus и Bifidobacterium longum, а также представителей родов Clostridium, Ruminococcus, Lachnospira и Roseburia). При этом достоверно повысилось число условно-патогенных микроорганизмов, среди которых - Fusobacterium nucleatum,  Enterobacter hormaechei и Escherichia coli, а также представители родов Veillonella и Klebsiella.
• Метагеномный анализ микробиома испытуемых в образцах кала после лечения ванкомицином показал закономерное уменьшение числа микробных генов, связанных с синтезом короткоцепочечных жирных кислот и продукцией вторичных желчных кислот. Данные изменения почти полностью вернулись к исходному значению через 4 недели после отмены ванкомицина.
• Любопытным результатом оказалось то, что после лечения ванкомицином в биоптатах толстой кишки испытуемых повысился уровень Akkermansia muciniphila - бактерии, способной поддерживать целостность кишечного слизисто-эпителиального барьера.
• Вместе с этим в слизистой оболочке толстой кишки наблюдалось снижение экспрессии генов человека, связанных с поддержанием воспалительного иммунного ответа, среди которых - гены рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF6B, TNFSF10), активаторов клеточного апоптоза (CASP5, CASP10), супрессоров роста опухолей (PLAAT2) и активаторов дифференцировки В-лимфоцитов (AQP8). Также по завершении терапии повысилась экспрессия генов, участвующих в синтезе простагландина (PTGS2), поддержания целостности внеклеточного матрикса (HAPLN1), пролиферации дендритных клеток (FLT3LG).
• В период лечения не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с приемом ванкомицина.
• По завершении терапии у 6 из 15 участников был выборочно проведен культуральный анализ кала, при котором не было выявлено роста ванкомицин-резистентных энтерококков.
  

Таким образом, изменения состава и функции кишечной микробиоты, вызванные приемом ванкомицина, могут приводить к индукции ремиссии язвенного колита у пациентов с сочетанием ЯК и ПСХ. Однако данные результаты - лишь часть понимания роли микробиоты в патогенезе данных заболеваний, поэтому необходимы дальнейшие исследования.

Источник: Quraishi, M. N., Cheesbrough, J., Rimmer, P., Mullish, B. H., Sharma, N., Efstathiou, E., Acharjee, A., Gkoutus, G., Patel, A., Marchesi, J. R., Camuzeaux, S., Chappell, K., Valdivia-Garcia, M. A., Ferguson, J., Brookes, M. J., Walmsley, M., Rossiter, A. E., van Schaik, W., McInnes, R. S., Cooney, R., … Trivedi, P. J. (2025). Open Label Vancomycin in Primary Sclerosing Cholangitis-Inflammatory Bowel Disease: Improved Colonic Disease Activity and Associations With Changes in Host-Microbiome-Metabolomic Signatures. Journal of Crohn's & colitis, 19(2), jjae189. https://doi.org/10.1093/ecco-jcc/jjae189

Ульянин Анатолий Игоревич

____________

Image/Изображение