Рекомбинантные штаммы представителей кишечной микробиоты в терапии фенилкетонурии

01.10.2019

Исследователи из биотехнологической компании Synlogic, расположенной в Кембридже, штат Массачусетс (США), предположили, что оптимальным методом облегчения данного заболевания может быть «доставка» необходимого гена в организм с помощью бактерий, содержащих данный ген.

Источник: The Conversation, 2018


Фенилкетонурия (ФКУ) – наследственная ферментопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина. В основе развития заболевания лежит нарушение гена в локусе 12q23.2, который отвечает за синтез фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин.

Пациентам с ФКУ необходимо пожизненно исключать из своего рациона продукты, содержащие фенилаланин (например, морепродукты и яйца). Несоблюдении должного рациона пациентами с ФКУ сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к поражению ЦНС, проявляющемуся, в частности, в виде нарушения умственного развития.

Но можно ли заменить нарушенный ген, не влияя на геном пациента? Исследователи из биотехнологической компании Synlogic, расположенной в Кембридже, штат Массачусетс (США), предположили, что оптимальным методом облегчения данного заболевания может быть «доставка» необходимого гена в организм с помощью бактерий, содержащих данный ген.

Бактерией-реципиентом гена была выбрана кишечная палочка (Escherichia coli) – представитель нормальной кишечной микробиоты, штаммы которой широко используются в составе пробиотиков. Исследователями был создан геномодифицированный штамм Escherichia coli Nissle 1917 под названием SYNB1618, в геном которого вошли три гена, позволяющие бактерии превращать фенилаланин в фенилпируват, безопасный для пациентов с ФКУ. После изучения эффективности SYNB1618 в условиях in vivo исследователи продемонстрировали эффективность данного штамма и у экспериментальной группы мышей с ФКУ.

Однако, дальнейшее применение SYNB1618 оказалось затруднительным, поскольку в США производство геномодифицированных микробных штаммов (так же, как и других генетически модифицированных продуктов) невозможно без соблюдений правил FDA, гарантирующих безопасность данных продуктов для здоровья человека.

Исследователями Synlogic был предложен своеобразный подход к обеспечению безопасности их штамма. Из генома SYNB1618 был удален ген, ответственный за размножение бактерий, что позволило сохранять оказываемый ими эффект без необходимости дальнейшего контроля их количества. В опытах на мышах, было доказано, что элиминация такого штамма из кишечника достигалась за 48 часов.

Дальнейшие испытания SYNB1618 проводились на обезьянах и других животных, демонстрируя эффективное и безопасное снижение уровня фенилаланина в крови у животных с ФКУ.

Разработка рекомбинантного штамма позволила исследователям создать новый терапевтический подход к лечению фенилкетонурии. В настоящее время Synlogic тестирует SYNB1618 на людях в фазе 1 клинических испытаний. В дальнейших планах биотехнологов – изучение подходов к лечению воспалительных заболеваний кишечника, онкологических заболеваний и болезней нервной системы с помощью новых рекомбинантных штаммов.