Влияние микробиоты на метаболизм желчных кислот у пациентов с диарейным вариантом СРК
Примерно у 12-43% пациентов с диарейным вариантом синдрома раздраженного кишечника (СРК-Д) диагностируется повышенная экскреция желчных кислот (ЖК) с калом.
Результаты многочисленных исследований доказали достоверную взаимосвязь между увеличением экскреции ЖК, ускоренным транзитом по толстой кишке и висцеральной гиперчувствительностью. К предполагаемым причинам увеличения синтеза желчных кислот относится дефицит синтезируемого в подвздошной кишке фактора роста фибробластов (FGF19), полиморфизмы генов бета-клото протеина (KLB), рецептора фактора роста фибробластов 4 (FGFR4) и рецептора желчных кислот, связанного с G-белком (GPBAR1). Кроме того, микробиота кишечника является неотъемлемой частью метаболизма желчных кислот, обеспечивая преобразование первичных ЖК во вторичные, а также регуляцию их синтеза.
В исследовании Zhao et al (2020 год) у 24,5% (71 из 290) пациентов с СРК-Д было выявлено увеличение содержания уровня ЖК и их предшественника 7α-гидрокси-4-холестена-3-1 (С4) в плазме крови, а также повышение экскреции ЖК с калом. Кроме того, в сыворотке крови таких больных определялось снижение уровня фактора роста фибробластов 19 (FGF19) который играет важную роль в ингибировании фермента CYP7A1, участвующего в синтезе желчных кислот. Описанные биохимические изменения не встречались у пациентов с СРК-Д без повышения экскреции ЖК с калом и у здоровых лиц. В группе тех пациентов СРК-Д, у которых было диагностировано повышение содержания ЖК в кале, отмечались также достоверные отличия в составе микробиоты по сравнению со здоровыми лицами и пациентами с СРК-Д без увеличенной экскреции ЖК, - повышение соотношения бактерий типов Firmicutes и Bacteroidetes, увеличение доли бактерий класса Clostridia. При этом увеличение количества бактерий вида Clostridium scindens коррелировало с повышением уровня ЖК в кале, повышением C4 и снижением FGF19 в сыворотке крови. Более того, Clostridium scindens и неклассифицированные виды Lachnospiraceae в значительной степени способствовали увеличению численности бактериальных генов baiCD и baiH, которые кодируют ферменты бактерий 7-дегидроксилазы, ответственные за синтез вторичных желчных кислот в кишечнике.
Был проведен эксперимент на животной модели для проверки гипотезы о том, что микробиота, содержащая повышенное количество бактерий класса Clostridia, оказывает влияние на синтез и экскрецию желчных кислот. В эксперименте мышам проводилась трансплантация фекальной микробиоты от пациентов СРК-Д с повышенной экскрецией ЖК, что приводило к повышению уровня предшественника желчных кислот С4 и снижению FGF19 в плазме крови, увеличению содержания ЖК в кале и появлению диареи, чего не отмечалось в группе контроля.
Таким образом, в настоящее время получены данные о том, что определенный состав кишечной микробиоты способствует увеличенному синтезу вторичных желчных кислот. Вторичные желчные кислоты подавляют выработку FGF19 в кишечнике, что приводит к отсутствию физиологического ингибирования синтеза новых ЖК и соответственно увеличению их количества в просвете кишки, что провоцирует развитие диареи.
Источники:
- Zhao L. et al. A Clostridia-rich microbiota enhances bile acid excretion in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome //The Journal of clinical investigation. – 2020. – Т. 130. – №. 1. – С. 438-450.
- Kim N. H. et al. The effect of deoxycholic acid on secretion and motility in the rat and guinea pig large intestine //Journal of neurogastroenterology and motility. – 2017. – Т. 23. – №. 4. – С. 606.
Труш Елизавета Александровна
____________