Возможности применения бифидобактерий для улучшения эффективности противоопухолевой CD47-иммунотерапии

16.03.2020

Среди разрабатываемых подходов в иммунотерапии злокачественных новообразований активно изучаются блокаторы белка CD47. Белок CD47 экспрессируется в большом количестве на поверхности многих опухолевых клеток и способствует их «ускользанию» от иммунного ответа. Эффективность иммунотерапии, направленной на блокаду этого белка, в настоящее время исследуется в нескольких клинических испытаниях. Однако исследования на мышах, предшествующие этим испытаниям, продемонстрировали неоднозначные результаты – лишь некоторые мыши реагировали на анти-CD47 терапию.

Исследователи из UT Southwestern Medical Center и Университета Чикаго (США) предположили, что кишечный микробиом может определить эффективность назначения блокаторов белка CD47.

Вначале ученые сравнили исходы лечения стерильных и обычных мышей со злокачественной опухолью кишечника и обнаружили, что стерильные мыши не реагировали на иммунотерапию, если содержались отдельно от обычных мышей. Затем две группы мышей были помещены вместе (в нестерильные условия) и в обоих группах удалось достичь ответа на лечение. Так авторы предположили, что ответ на иммунотерапию определяется наличием у мышей кишечной микробиоты.

Затем, исследователи подвергли обычных мышей, ранее отвечавших на анти-CD47 терапию, антибактериальной терапии, что привело к снижению у животных ответа на иммунотерапию. Предположив, что ответ на лечение зависит от постоянства состава кишечной микробиоты, ученые вводили ранее не ответившим на иммунотерапию мышам пробиотик, содержащий бифидобактерии (B. bifidum, B. longum, B. lactis, and B. breve), в результате чего анти-CD47 терапия у таких мышей стала эффективной.

Исследователи предположили, что бактерии рода Bifidobacterium способны модифицировать не чувствительные к иммунной терапии опухолевые клетки в чувствительные. Bifidobacterium мигрировали и накапливались в опухолевой ткани, активируя сигнальный путь стимуляции выработки интерферонов (stimulator of interferon genes – STING) дендритными клетками. Активация данного сигнального пути увеличивает экспрессию сигнальных молекул (например, интерферона типа 1) и усиливает клеточный противоопухолевый ответ при анти-CD47 терапии.

Для подтверждения данной гипотезы была выбрана группа мышей, которые были неспособны вырабатывать интерферон 1-го типа и группа мышей с дефектом сигнального пути STING. При проведении иммунотерапии обе группы животных продемонстрировали отсутствие эффекта от лечения даже при введении им данного пробиотика, что подтвердило предполагаемый механизм.

Результаты данной работы показали, что содержащий B. bifidum, B. longum, B. lactisand B. breve пробиотик способен улучшить ответ на противоопухолевую анти-CD47 иммунотерапию за счет стимуляции противоопухолевого ответа STING. Исследователи также отметили, что необходима оценка данного пробиотика у людей и дальнейшая разработка пробиотиков, способствующих улучшению эффективности анти-CD47 иммунотерапии.