Регуляция экспрессии гена TMPRSS2 – возможный подход к лечению COVID-19
Изучение вируса SARS-CoV-2 и создание лекарства от COVID-19 является, пожалуй, наиболее приоритетным направлением современной медицины во всем мире. На сегодняшний день известно, что для проникновения в альвеолоцит вирус использует мембранные рецепторы, сопряженные с S-белком, - ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2) и CD147. Однако, для связывания S-белка с данными рецепторами необходима его активация, которую обеспечивает мембрано-связанная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2), кодируемая одноименным геном. Ингибирование данной протеазы препятствует вхождению вируса в клетку, что является перспективным подходом к разработке лечения COVID-19.
Исследовательская группа российских ученых, в которую были включены специалисты НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ, Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, Северо-Восточного федерального университета имени М.К. Аммосова, Хакасского государственного университета имени Н.Ф. Катанова и Дагестанского государственного медицинского университета обнаружили, что неодинаковая заболеваемость COVID-19 в разных регионах мира, основана на популяционно-специфической вариабельности гена TMPRSS2.
Для этого специалисты проанализировали 1836 образцов ДНК из 76 популяций в разных регионах России (Восточная Европа, Кавказ, Центральная Азия, Сибирь, Северо-Восточная Азия) и сравнили их с базами данных GnomAD и CNV Control Database для выявления однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), инделов (инсерций и делеций) и вариаций числа копий (CNV), затрагивающих ген TMPRSS2.
Было выявлено, что ген TMPRSS2 в российской популяции в 1025 случаев имеет однонуклеотидные полиморфизмы и инделы, а также два участка с вариациями числа его копий. Наиболее важным обнаруженным полиморфизмом являлась миссенс-мутация rs12329760, при которой происходит замена цитозина на тимин с последующим кодированием аминокислоты метионина вместо валина в протеазе TMPRSS2. Основываясь на собственной базе данных частот аллелей у жителей России, ученые выявили, что данная мутация гена TMPRSS2 встречается значительно чаще у азиатского населения, чем у европейского — 36-41% и 22-24%, соответственно. При этом наиболее высокая частота мутации была обнаружена в Сибири и Центральной Азии (около 35%), а минимальная - на Северном Кавказе (19%).
Влияние данной мутации на восприимчивость к вирусу и течению COVID-19 остается неизученной, ввиду отсутствия надлежащих клинических исследований, включающих генотипирование пациентов из различных популяций.
Однако специалисты проанализировали механизмы, способные угнетать экспрессию гена TMPRSS2. Оказалось, что экспрессия данного гена может быть снижена некоторыми лекарственными препаратами, два из которых — парацетамол и куркумин — активно рассматриваются как средства для лечения COVID-19. При этом куркумин способен не только ингибировать экспрессию TMPRSS2, но также и блокиривать основную протеазу вируса SARS-CoV-2 (Main Protease - Mpro), которая отвечает за синтез функциональных белков вириона.
Специалисты отмечают, что парацетамол и куркумин заслуживают пристального внимания, как возможные препараты для лечения COVID-19.
Источник: Aleksei Zarubin, et al. // Structural variability, expression profile and pharmacogenetics properties of TMPRSS2 gene as a potential target for COVID-19 therapy // bioRxiv preprint, 2020; DOI: 10.1101/2020.06.20.156224
____________